5年內所有血液腫瘤都能被細胞療法治愈，未來所有腫瘤都能被CAR-T細胞療法治愈。

時光回溯到十年前。2011年，Carl June的團隊用CAR-T（英文全稱Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy）細胞療法成功治愈了一名急性白血病復發的小女孩艾米麗，成為世界首例通過該療法治愈癌癥的臨床病人，堪稱醫學界的奇跡。CAR-T療法也第一次進入大眾的視野。

什么是CAR-T？

我們把CAR-T拆開來解讀。T即T淋巴細胞，在人體內扮演著“戰士”的角色。它是人體白細胞的一種，主要工作任務就是抵御和消滅感染、腫瘤、外來異物等“敵人”。關注過艾滋病的人可能會對T細胞比較熟悉。艾滋病之所以如此可怕，就在于HIV病毒會大量攻擊、破壞人體免疫系統中的CD4+T細胞，從而使人喪失免疫功能，也就讓艾滋病患者在各種感染和疾病面前不堪一擊。

CAR，中文學名“嵌合抗原受體”，發揮著類似定位導航的作用。實驗室中，技術人員通過基因工程技術，將T細胞激活，并裝上“定位導航裝置”CAR，將T細胞這個普通“戰士”改造成“超級戰士”。CAR-T這個超級戰士利用其定位導航裝置CAR，專門識別體內腫瘤細胞，并通過免疫作用釋放多種效應因子，高效地殺滅腫瘤細胞，從而達到治療惡性腫瘤的目的。

細胞免疫治療技術是一種復雜的醫療技術，細胞提取、擴增、回輸說來簡單，但實際上每一步都需要嚴格的質量控制，并且每位患者的情況不同要采用不同細胞，不同的輸注劑量和不同的治療方案，可以說是“千人千面”，是真正的個性化治療手段。

2017年，Carl June獲得美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上最重要、最具分量的戴維·卡爾諾夫斯基紀念獎，也正是在那一年，兩款CAR-T產品現在被FDA批準上市。

中美研發勢頭強勁

2017年吉利德Yescarta?以及諾華Kymriah?先后上市，至此開啟了全球范圍內CAR-T臨床開發的爆發式增長。2019年這兩款藥物全年收入分別為4.56億美元和2.78億美元。有機構預測至2025年，CAR-T市場規?？蛇_到67.75億美元。

截至2019年5月，全球CAR-T治療臨床試驗登記項目507項，主要分布在中國和美國，歐洲、日本和南半球的臨床試驗數量要少得多。這與接受和投資新興療法的意愿、衛生監管政策以及社會差異都相關。具體來看，中國以224例CAR-T治療臨床試驗居于全球首位，美國以186例位居第二，兩國分別占全球試驗總數的44%和37%。

目前，國內進度最快的復星凱特CAR-T產品益基利侖賽注射液已經在今年2月提交上市申請，該款藥物為復星凱特從Kite Pharma（后被吉列德收購）引進的已上市產品Yescarta?。而南京傳奇/楊森、藥明巨諾、恒潤達生、科濟制藥、西比曼、優卡迪等多家中國生物醫藥公司開發的CAR-T療法也獲得了令人驚艷的數據。

監管政策存在爭議，評價體系尚不完善

目前，我國針對細胞核基因治療產品按照醫療技術還是藥品來管理存在爭議?，F階段采取類似日本的“雙軌制”監管模式：藥品可經過CDE由藥品研發和審批途徑上市；針對醫療機構的臨床研究則需向衛健委備案。這種模式在客觀上提升了我國細胞治療技術臨床開發的速度，這點也被業內人士認為是我國與美國相比的一大優勢，但與日本相比，依然存在三個主要問題：

1、 法律監管力度不足。目前的監管文件均已辦法、指南、原則為主，沒有到立法階段，且缺乏可操作性，容易在臨床轉化過程中產生混亂。

2、 缺少指南、技術評價等規范性文件，導致行業研究水平缺少評價標準，研究水平良莠不齊。魏則西事件就是一個慘痛的教訓。

新靶點、異體、聯合療法成為研發趨勢

CAR-T療法雖然眼下研發勢頭火熱，但也有著其局限性，成為限制整個行業發展的因素。

首先，目前在開發靶點中，全球約有一半的CAR-T細胞靶點均為CD19，國內針對CD19的CAR-T品種多達50余個，其中進展最快的是國外已上市的Yescarta?。CD19靶點在B細胞惡性腫瘤中的重量級地位已然是無可撼動，以CD19為靶點的CAR-T療法更是業界公認的B細胞惡性腫瘤的完美解決方案。此外，在多發性骨髓瘤（MM）領域中，BCMA（B cell maturation antigen）靶點受到青睞，而除此之外的靶點卻較少有進入臨床。

第二，大多數CAR-T細胞都是利用患者自身的T細胞來產生，由于患者個體間的差異，定制T細胞昂貴且費時，當前主流的自體CAR-T療法由于抗原特異性而使得應用受限。

第三，和血液腫瘤相比，CAR-T療法在實體瘤方面遇到的問題更為棘手。一方面，實體瘤發生部位不像血液系統散布全身，CAR-T細胞需抵達實體瘤病灶，并浸潤到腫瘤內部；另一方面，即使CAR-T細胞能夠浸潤到實體瘤內部，也會面臨其內部免疫微環境的抑制，影響T細胞正常發揮作用。此外，實體瘤內部微環境存在偏酸、缺氧及營養缺乏等情況，也不利于CAR-T細胞發揮作用。

正因為自體CAR-T有著諸多限制，不利于企業商業化盈利，科學家們致力于開發通用型CAR-T（UCAR-T）技術，采用健康捐獻者的血液解決自體CAR-T的局限性實現批量生產，降低成本，并通過CRISPER/Cas9等基因編輯技術，進一步增強CAR-T細胞功能。目前比較領先的企業有Cellectis、Allogene、Precision、Celyad等不超過十家。

B村客官亙喜正在在UCAR-T技術上潛心研發。今年4月，其研發的GC007g注射液獲批進入臨床，成為國內首個獲得臨床批件的異體CAR-T產品；另一位客官克?；?，利用CRISPER/Cas9基因編輯技術，加強免疫細胞治療效果，其針對腫瘤和遺傳性疾病兩個基因編輯項目預計將在兩年內進入臨床。此外，B村藥明巨諾、博生吉藥業均有產品獲批進入臨床，細胞免疫治療集群初具規模。

針對除了CD19靶點之外的新靶點也積極探索，近日，全球首個針對CLDN18.2靶點的CAR-T細胞候選藥物由科濟生物向美國FDA申請并獲批，用于胃癌以及胰腺癌。

而CAR-T的聯合療法近些年也頗受研究人員關注，并且在與小分子和抗體藥物的聯用臨床試驗中都取得的不錯的成績。

CAR-T+BTK抑制劑：近日舉辦的15屆國際惡性淋巴瘤會議(2019 ICML)上的一項結果，對BTK抑制劑伊布替尼(Imbruvica)無效或不耐受的高危復發/難治性慢性淋巴細胞白血病(CLL)患者可從靶向CD19的CAR-T療法+伊布替尼中獲益。

CAR-T+PD-1抗體：在去年的美國癌癥研究學會（AACR）年會上，一款靶向間皮素的新型CAR-T細胞技術，通過 CAR-T細胞療法聯合PD-1抗體治療，在晚期實體瘤患者中取得了很好的治療效果，且無一例嚴重的神經毒性、細胞因子釋放綜合征及其他重要器官的損傷等發生。

負責該項臨床研究的紀念斯隆凱特琳癌癥中心主任醫生表示：這是CAR-T細胞治療實體腫瘤的第一個成功案例，充分證明了CAR-T細胞與抗PD-1合使用，可有效治療實體腫瘤?！边@是因為此方法通過引入CAR-T細胞將實體“冷腫瘤”（低免疫反應）轉變為“熱腫瘤”（高免疫反應），通過阻礙腫瘤細胞免疫檢查點，保留細胞高免疫反應（維持細胞為熱腫瘤）抑制腫瘤細胞生長。

這類聯合療法可以提高療效以及避免部分患者產生耐藥，同時也彌補CAR-T治療實體瘤方面的缺陷性，或將為CAR-T發展趨勢。

不止于T細胞

除了T細胞，科學家還在不同的免疫細胞中的尋求更好的治療癌癥方法。

NK細胞（英文全稱Natural Killer cell）又稱自然殺傷細胞，是人體第三類淋巴細胞，其表面缺少T細胞和B細胞的特異性標志如TCR和Smlg，曾稱為裸細胞。在人外周血中占淋巴細胞的5%-10%，作為免疫系統的核心部分，是人體內最有價值的先天性免疫細胞。

該領域的權威專家，MD安德森癌癥中心的免疫治療專家Katy Rezvani看來，NK細胞是集功效，安全性和相對易用性為一體理想細胞療法。

第一，體內起效更快速。NK細胞不需要抗原呈遞。T細胞需要將其靶細胞的一些部分“呈現”給其他免疫細胞，以將它們識別為外來細胞，并使T細胞聚集成攻擊模式。與T細胞不同，NK細胞直接檢測并摧毀受感染和惡性細胞，而不必被激活或“訓練”以對癌細胞作出反應。

第二,NK細胞具有更廣譜的抗腫瘤作用。由于不需要腫瘤特異性識別，且不會被細胞表面的主要組織相容性復合體(MHC)抑制活性限制。NK細胞不需要任何抗原特異性的引發即可提供治療性抗癌作用，可以發揮更更廣譜的抗癌功效。NK細胞不僅適合作為基因編輯的工程細胞療法，也適合單獨擴增回輸。

第三，沒有嚴重的副作用。相比之下，NK細胞對HLA復合物的選擇要少得多，因此，使用自體或異體的NK細胞不會產生嚴重的副作用，也不需要與患者免疫匹配，更容易被臨床應用。

盡管NK細胞可以迅速進行防御并直接攻擊腫瘤細胞，但是人體內該種細胞數量較少，僅占白細胞的10％。并且研究發現，人類到了25歲以后，免疫力下降，NK細胞數量變得更少，腫瘤患者及腫瘤術后患者體內NK細胞的數量及活性都發生了一定的改變，不能非常有效地發揮抗癌作用。并且體外增殖能力很弱，即使獲得了一定數目的NK細胞，其活性也會隨著時間的流逝而失去，所以要想獲得高數量且活性強的NK細胞是一件非常困難的事情。

目前，中國和美國NK細胞尚未批準進入臨床使用，但都在積極開展NK細胞治療實體瘤的臨床試驗。部分中國臨床試驗：

目前雖然細胞免疫治療已經取得的一些成績，但更多仍處于臨床探索階段，有許多障礙有待攻克，在商業化上也遠未達到它的“近親”——免疫檢查點抑制劑的百億美元銷售量。但我們依然充滿希望，最后還是以Carl H. June的一句話來結束：

來源：BioBAY